IDENTIFICAÇÃO DE POTENCIAIS INIBIDORES DUAIS FRENTE A PTERIDINA REDUTASE 1 E DIIDROFOLATO REDUTASE-TIMIDILATO SINTASE DE LEISHMANIA MAJOR

Identification of potential dual inhibitors against Leishmania major Pteridine Reductase 1 and Dihydrofolate reductase-thymidylate synthase.

Resumo

A leishmaniose cutânea causada por Leishmania major é uma das principais doenças infecciosas do ponto de vista epidemiológico. Contudo, apesar de sua relevância para saúde pública, os fármacos existentes para o tratamento de pacientes são insuficientes. Sabe-se que o parasito utiliza duas vias para o processo de manutenção de vida, através das enzimas da Pteridina Redutase 1 (PTR1) e da Diidrofolato Redutase Timidilato Sintase (DHFR-TS). Desse modo, a inibição dual de PTR1 e de DHFR-TS desempenha um papel importante no tratamento dessa doença. Visto isso, utilizou-se estratégias computacionais a fim de priorizar moléculas com inibição dual. Dez modelos farmacofóricos duais foram construídos utilizando o algoritmo genético implementado no GALAHAD™ disponível no programa SYBYL-X 2.0. Etapas de validação foram realizadas juntamente com o somatório de parâmetros estatísticos internos para seleção do melhor modelo farmacofórico. A estrutura 3D de PTR1 (PDB ID5L42) foi coletada do banco de macromoléculas biológicas (PDB) e o modelo 3D de DHFR-TS, construído por Vadloori et al¹, foi disponibilizado para as etapas de acoplamento molecular. Rotinas de acoplamento molecular foram realizadas nos seguintes programas: GOLD, Surflex-Dock e AutoDock Vina para escolha da melhor métrica para PTR1 segundo o valor da AUC. Selecionados melhor modelo farmacofórico e métrica para acoplamento molecular foram realizadas sucessivas filtragens, seguindo a ordem de alinhamento ao modelo farmacofórico, acoplamento molecular frente a PTR1, acoplamento molecular frente a DHFR-TS, além do uso de filtros físico-químicos e toxicológicos, utilizando os bancos Sigma-Aldrich™, Our Own Chemical Collection (OOCC-UFSJ) e opnME (n=215.725 moléculas) a fim de priorizar moléculas com potencial de inibição dual. Por fim, após construção de dois dendrogramas, para PTR1 e DHFR-TS, e análise dos valores de QFIT e dos valores de energia, foram selecionados três compostos com potencial de inibição dual e que mostraram possuir requisitos estéreo-eletrônicos adequados e disponibilidade para compra.

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