IDENTIFICAÇÃO DE NOVOS CANDIDATOS A FÁRMACOS ANTICÂNCER INIBIDORES DA PROTEÍNA QUINASE B ATRAVÉS DE MÉTODOS IN SILICO

Resumo

O câncer é um grave problema de Saúde Pública, devido a sua dimensão epidemiológica, econômica e social, sendo a segunda principal causa de mortes em todo o mundo. Dentre os tipos existentes, o câncer de mama apresenta-se como o tumor mais letal em mulheres no Brasil, o que torna seu controle, atualmente, um dos grandes desafios que a Saúde Pública enfrenta. Nesse cenário, a busca pela identificação de novos agentes anticâncer se faz urgente visando uma reversão do quadro e maior expectativa de vida para aqueles acometidos pela doença. A proteína quinase B alfa, também conhecida como PKB alfa, é uma enzima que atua como um ponto central na via de sinalização fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) - AKT frequentemente superestimulada em cânceres humanos. Este trabalho possui como objetivo detectar potenciais inibidores para PKB alfa por estratégias computacionais. Desse modo, selecionou-se 45 moléculas potenciais para o estudo, sendo igualmente distribuídas entre compostos provenientes de fontes naturais, busca aleatória e reposicionamento de fármacos através de uma triagem virtual hierárquica (análise de propriedades físico-químicas e acoplamento molecular). A investigação do grupo de moléculas selecionadas após aplicação de filtros físico-químicos, topológicos e predição de toxicidade apontaram a Melosatina B como molécula melhor qualificada no acoplamento molecular do programa AutoDock Vina e cálculo do índice de eficiência com posterior avaliação de interações intermoleculares de natureza hidrofóbica e ligações de hidrogênio analisada pelo servidor PLIP. Portanto, este estudo evidencia a eficácia das abordagens in silico na detecção de compostos promissores destinados ao tratamento do câncer, o que auxilia na investigação de novas terapias para esta doença de manifestação global.

Referências

¹ Organização Mundial da Saúde. “Cancer." WHO, 3 de fevereiro de 2023. Disponível em: https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1. Acesso em: 10 jun. 2024.

² Organização Mundial da Saúde. "WHO Launches New Roadmap on Breast Cancer." WHO, 3 de fevereiro de 2023. Disponível em: https://www.who.int/news/item/03-02-2023-who-launches-new-roadmap-on-breast-cancer. Acesso em: 29 de setembro de 2023.

³ BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas: câncer de mama. Brasília: Ministério da Saúde, 2018.

⁴ Mignani, S., Rodrigues, J., Tomas, H., Jalal, R., Singh, P. P., Majoral, J. P.; Vishwakarma, R. A.; Drug Discovery Today 2018, 23, 605.

⁵ Almeida, V. L. de . et al (2005). Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Química Nova, 28(1), 118–129. Doi: 10.1590/S0100-40422005000100021.

⁶ https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-capivasertib -fulvestrant-breast-cancer

⁷ Primavera, E. et al. Computer-Aided Identification of Kinase-Targeted Small Molecules for Cancer: A Review on AKT Protein. Pharmaceuticals 2023, 16 (7), 993. Doi: 10.3390/ph16070993

⁸ Stephens L. et al. Protein kinase B kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent activation of protein kinase B. Science. 1998 Jan 30;279(5351):710-4. Doi: 10.1126/science.279.5351.710. PMID: 9445477.

⁹ Brogi S, Ramalho TC, Kuca K, Medina-Franco JL e Valko M (2020) Editorial: Métodos in silico para design e descoberta de medicamentos. Frente. Química. 8:612. doi: 10.3389/fchem.2020.00612.

¹⁰ Addie M. et al. Discovery of 4-amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide (AZD5363), an orally bioavailable, potent inhibitor of Akt kinases. J Med Chem. 2013 Mar 14;56(5):2059-73. Doi: 10.1021/jm301762v. Epub 2013 Feb 26. PMID: 23394218.

¹¹ Sorokina, M., et al. (2021). COCONUT online: coleção de banco de dados aberto de produtos naturais. Journal of Cheminformatics , 13 (1), 1-13.

¹² CHEMAXON. Marvin Sketch version 12.6.6: ChemAxon, 2013.

¹³ Lipinski, Christopher A. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced drug delivery reviews, v. 23, n. 1-3, p. 3-25, 1997.

¹⁴ Veber, Daniel F. et al. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. Journal of medicinal chemistry, v. 45, n. 12, p. 2615-2623, 2002.

¹⁵ Wichard, J. D. (2017). In silico prediction of genotoxicity. Food and Chemical Toxicology, 106, 595–599.

¹⁶ Merlitz, H. B.; Burghardt, B.; Wenzel, W.; Nanotechnology 2003, 1, 44.

¹⁷ Pires, D. E., Blundell, T. L., & Ascher, D. B. (2015). pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures. Journal of medicinal chemistry, 58(9), 4066-4072.

¹⁸ Protein Data Bank (1971) Nature New Biology 233:223.

¹⁹ Batista V. S. et al. Construção, Otimização e Ancoragem Molecular De Substâncias Bioativas Em Biomacromoléculas: Um Tutorial Prático. Quím Nov. 2021 Jan 1; DOI: 10.21577/0100-4042.20170821.

²⁰ SigmaPlot Trial Version 15.0 (2023) Systat Software, Inc., San Jose, California.

²¹ Hopkins AL, Groom CR, Alex A. Ligand efficiency: a useful metric for lead selection. Drug Disc. Today. 2004 May 1 [cited 2023 Dec 15];9(10):430–1. DOI: 10.1016/S1359-6446(04)03069-7.

²² Adasme et al. PLIP 2021: expanding the scope of the protein-ligand interaction profiler to DNA and RNA. NAR 2021.

²³ The PyMOL Molecular Graphics System,  Schrödinger, LLC.PLoS One. 2011;6(8):e21931. doi: 10.1371/journal.pone.0021931. Epub 2011 Aug 16.

²⁴ Patrick, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Oxford University Press Inc., New York, 4th ed., 2009.

²⁵ Da Silva Acácio, Regina, et al. "Avaliação da atividade antioxidante do extrato etanólico de Melochia tomentosa Linaeus (1735)." Diversitas Journal 3.2 (2018): 412-428.

²⁶ Deshpande, Rajendra Prabhakar. Part I. Approaches to the total synthesys of Melosatin B. Part II. Approaches to the total synthesis of a benzene analogue of Sesbanine(1987): 0205-0205.

²⁷ Cragg, G. M.; Newmann, D. J.; Snader, K. M.; Journal of Natural Products, 1997, 60, 52; Cragg, G. M.; Newmann, D. J.; Snader, K. M.; Journal of Natural Pro      ducts, 2003, 66, 1022.

²⁸ Maciel, M. A. M. et al. Química Nova, 2002, 25, 429.

²⁹ El-Sayed, M., Verpoorte, R. Catharanthus terpenoid indole alkaloids: biosynthesis and regulation. Phytochem Rev 6, 277–305 (2007). https://doi.org/10.1007/s11101-006-9047-8